從常見的流感，到令人談之色變的SARS、埃博拉、艾滋病等致命性傳染病，由病毒所引發(fā)的各類疾病時刻威脅著人類健康。
近日，國際頂級期刊《科學(xué)》發(fā)表論文稱，中國科學(xué)家一項最新研究成果有望讓人類不再受到病毒困擾。這項研究以甲型流感病毒為模型，應(yīng)用基因密碼子拓展技術(shù)人工控制病毒復(fù)制，從而將活體病毒直接轉(zhuǎn)化為疫苗，甚至可作為治療性藥物。
“此前，面對突如其來的新病毒暴發(fā)，研究界往往束手無策�！�1月9日，該課題組負(fù)責(zé)人、北京大學(xué)藥學(xué)院院長周德敏在接受本報記者專訪時表示：“現(xiàn)在我們有了新的武器，幾乎能夠消滅任何一種病毒及其變體，可以改變這場戰(zhàn)斗。”
給病毒上“鎖”，讓病毒喪失復(fù)制能力
對疫苗來說，病毒活性和免疫原性是“蹺蹺板”的兩端。病毒活性高的疫苗可以激發(fā)人體更多的免疫原性，但毒性高的危害不言而喻。而沒有病毒活性的疫苗雖然安全，但免疫活性卻并不理想。
這種為難或?qū)㈦S著活病毒疫苗的出現(xiàn)而終結(jié)�！拔覀儓F(tuán)隊研發(fā)的活病毒疫苗，只是讓病毒喪失自身復(fù)制能力，卻保留了病毒的完整結(jié)構(gòu)和完全感染力。”周德敏表示，這意味著這種新型疫苗一方面可以最大限度地誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，另一方面卻沒有病毒復(fù)制的后顧之憂。
活病毒直接轉(zhuǎn)化成疫苗，聽起來有些匪夷所思：傳統(tǒng)的減毒疫苗尚不能擺脫“惡魔抽簽”風(fēng)險，致病性強(qiáng)的活病毒又怎能變成預(yù)防疾病的疫苗？
從致命性病毒“升級”為疫苗，中間的步驟卻很簡易。“我們只是給病毒加上了一把‘鎖’�！敝艿旅粜蜗蟮乇扔鞯溃骸吧湘i”的病毒保留了病毒的全部天然結(jié)構(gòu)，但到了人體內(nèi)卻不能再復(fù)制。
所謂“上鎖”，其實是對病毒基因進(jìn)行微調(diào)的形象描述。據(jù)介紹，在病毒基因組里，三個相鄰的堿基構(gòu)成一個密碼子，病毒通過密碼子的序列合成蛋白質(zhì)并完成復(fù)制。而在這些密碼中，有一類特殊的終止密碼子，它們的作用是終止蛋白質(zhì)的合成，病毒一旦無法完成蛋白質(zhì)的合成，就無法復(fù)制。
“終止密碼子就是那把‘鎖’，鎖住的正是病毒的復(fù)制能力�！敝艿旅艚忉�，研究團(tuán)隊通過基因測序，在保留病毒完整結(jié)構(gòu)和感染活性的基礎(chǔ)上，僅在基因不易發(fā)生突變的區(qū)域改變數(shù)萬個堿基中的其中三個，就像是在電腦中插入一個終止程序的文件，一旦程序走到這一步就會停止復(fù)制。
“以甲型流感病毒為例，我們在流感病毒的核糖核酸（RNA）中引入一個終止密碼子，并保留病毒的完整結(jié)構(gòu)。這樣，保留了感染性的病毒進(jìn)入生物體后，可以激活生物體細(xì)胞的全部免疫反應(yīng)；但由于終止密碼子的存在，病毒無法進(jìn)行蛋白質(zhì)翻譯，因而失去復(fù)制能力�！敝艿旅艚榻B。
“失去復(fù)制能力的活病毒疫苗進(jìn)入人體后，只是作為免疫系統(tǒng)的學(xué)習(xí)工具，發(fā)揮疫苗的作用。發(fā)現(xiàn)同類病毒入侵人體時，它們會加速免疫系統(tǒng)反應(yīng)能力，使其更快地識別并把病毒全殺掉�！敝艿旅舯硎�，這就是致命性傳染源變成預(yù)防性疫苗的奧妙。
鎖住了病毒復(fù)制能力，如何實現(xiàn)疫苗大批量生產(chǎn)？“鎖住的是病毒在人體內(nèi)復(fù)制的能力，生產(chǎn)疫苗我們還有開鎖的鑰匙。”周德敏解釋說，打開病毒的復(fù)制能力需要三把鑰匙：非天然氨基酸、與這類氨基酸匹配的轉(zhuǎn)運(yùn)核糖核酸以及轉(zhuǎn)運(yùn)核糖核酸合成酶。已經(jīng)插入終止密碼子的病毒，在三把鑰匙同時具備時就會開啟復(fù)制開關(guān)，從而復(fù)制出大規(guī)模的帶有終止密碼子的病毒，用以生產(chǎn)疫苗。
適用于任何病毒疫苗研發(fā)，還可能治愈致命性傳染病
從SARS、埃博拉到目前仍在困擾大多數(shù)國家和地區(qū)的寨卡病毒，每一次大規(guī)模病毒疫情橫掃肆虐時，都難以在短時間內(nèi)研發(fā)出預(yù)防性疫苗。在科學(xué)高度發(fā)展的今天，人類仍然對于陌生病毒的暴發(fā)束手無策。
“我們研發(fā)的活病毒疫苗，有望打破這一僵局�！敝艿旅舯硎荆捎诂F(xiàn)行的傳統(tǒng)疫苗研發(fā)與生產(chǎn)技術(shù)復(fù)雜，且不同病毒間是不通用的，一些疫苗從研發(fā)到上市至少要經(jīng)過數(shù)年漫長的研發(fā)階段，難解病毒暴發(fā)時的燃眉之急�；畈《疽呙缂夹g(shù)則非常簡單，在即使不完全了解病毒生物學(xué)知識的情況下，只需要在病毒體內(nèi)引入終止密碼子終止突變，就可以將病毒直接轉(zhuǎn)化成疫苗。
“正是由于這項技術(shù)極其簡單的特性，幾乎可以適用于任何病毒疫苗的研發(fā)�！敝艿旅艚榻B，無論什么種類的病毒，只要可以獲得這個病毒的基因，并且這個病毒可以在一種細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，就可以使用我們這種方法轉(zhuǎn)化成疫苗。
“這個通用方法可以做包括艾滋病、SARS和埃博拉等幾乎任意致命性病毒的疫苗�！敝艿旅舯硎�，事實上，不僅僅限于我們目前已經(jīng)了解的病毒，對于那些我們現(xiàn)在還無法預(yù)測的、未來可能暴發(fā)的病毒，從理論上來講也是適用的。
這項新的疫苗制備技術(shù)還將大大縮短疫苗研發(fā)周期�！罢撐乃龅募仔土鞲胁《疽呙绲闹苽溥^程僅用了大約2周時間�！敝艿旅籼寡裕蛭⒄{(diào)工作并不困難，但制備疫苗需要足夠量的病毒，不同病毒生長復(fù)制的快慢有別，流感病毒復(fù)制較快因而制備疫苗的時間也很短。
值得注意的是，論文還提到了“活病毒疫苗”的另一個可想象空間——治療性作用。“簡而言之，就是這種疫苗不僅有預(yù)防性作用，還有治療功效。”周德敏表示。
實驗結(jié)果表明，僅注射野生病毒的老鼠無一幸存，而同時注射有野生病毒和全病毒疫苗的老鼠大部分可以存活。進(jìn)一步細(xì)胞實驗和測序結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由于病毒與病毒之間會進(jìn)行基因重排，而活病毒疫苗中帶有終止密碼子，野生病毒一旦重排了含有終止密碼子的基因，野生病毒也變成了疫苗，無法在體內(nèi)復(fù)制。
這是不是意味著，新疫苗能成為SARS、乙肝、埃博拉、艾滋病等病毒的克星，徹底治愈這些致命性傳染病？對此，周德敏表示：“治療效果在流感為模型的動物實驗中已經(jīng)證實，別的病毒行不行、在人身上行不行，還需要臨床實驗進(jìn)一步驗證。但我個人有信心，我們的技術(shù)在將來會擴(kuò)展到不同的病毒上，比如丙型肝炎、埃博拉、SARS等，如果未來暴發(fā)大規(guī)模的病毒疫情，人們可以在短時間內(nèi)生產(chǎn)出大量針對性藥物�！�
“SARS期間，治療方式是單一的激素類藥物，會誘發(fā)骨壞死等副作用。”周德敏認(rèn)為，如果類似SARS的病毒席卷再來，新的疫苗或?qū)⒊蔀橐环N新的治療策略，兩三周內(nèi)就可制作出更改了終止密碼子的病毒疫苗，對病毒感染病人進(jìn)行治療。
而對于乙肝、艾滋病病毒而言，或許只能作為抗原性更好的疫苗。周德敏說：“相比其他病毒而言，乙肝和艾滋病可以通過病毒整合到人體細(xì)胞的基因組里，成為人體細(xì)胞的一部分，這個時候就很難把它除掉了，理論上難以作為治療性藥物�！�
動物實驗證實安全，但距離臨床尚遠(yuǎn)
把具備活性的活病毒直接注射入人體，在以安全為基本評價標(biāo)準(zhǔn)的疫苗研發(fā)領(lǐng)域，幾乎是不可想象的。民眾更關(guān)注的是，如何確保疫苗安全？
“活病毒疫苗已在甲型流感病毒實驗中得到了很好的效果�！敝艿旅舯硎�，經(jīng)過在小鼠、豚鼠和雪貂上進(jìn)行實驗，并與減毒活疫苗和野生病毒對比，發(fā)現(xiàn)三種動物實驗都證實了活病毒疫苗是非常安全的。
這種流感疫苗在動物身上的效果究竟有多好？“接種國內(nèi)已上市的流感疫苗的老鼠存活率在10%至40%，而接種這種新型疫苗的老鼠存活率是100%。不僅全活了，而且體重也不變�！敝艿旅艚忉�，生存率和體重變化是測試流感疫苗兩個很重要的指標(biāo)。
目前，周德敏已經(jīng)為該技術(shù)申請了專利。盡管目前的動物實驗十分成功，但周德敏表示，他還不清楚針對該項目的人體臨床實驗何時能夠得到批準(zhǔn)，“因為這是一項全新的研究，政府機(jī)構(gòu)需要對此保持慎重的態(tài)度。而且病毒是種很聰明的生物，隨時會發(fā)生各種變化，所以未來臨床結(jié)果還有待時間的考驗�！�
對于這一顛覆性研究成果，部分科學(xué)家和民眾也擔(dān)憂：人工改造的病毒會不會發(fā)生意外突變？基因改造的疫苗會不會帶來生物安全問題？
“我相信這項技術(shù)是相當(dāng)安全的�！敝艿旅舾嬖V記者，改造后的疫苗實際上被安上了一把牢固的“鎖”，疫苗想要復(fù)制擴(kuò)增需要同時擁有三把鑰匙，而因為這三把鑰匙在自然界都不存在，打開這把鎖比登天還難。
集齊三把鑰匙，病毒的復(fù)制能力就會激活，病毒會不會自我進(jìn)化出這三把鑰匙？周德敏表示，就目前而言，人體內(nèi)同時進(jìn)化出這三把鑰匙的概率幾乎為零。“但病毒將來能不能通過別的辦法來克服這個問題，現(xiàn)在還不知道�！�
“為了防止疫苗生產(chǎn)過程中，終止密碼子發(fā)生突變復(fù)制出新病毒帶來生物安全問題，我們在實驗中引入了更多終止密碼子�！敝艿旅艚榻B，目前在疫苗中引入的終止密碼子數(shù)量增加到8個，監(jiān)測范圍內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)逃逸的病毒。
在論文發(fā)表前，課題組已經(jīng)進(jìn)行了安全性的預(yù)估和優(yōu)化�！拔覀儼岩虢K止密碼子的突變位置選擇在高度保守的功能區(qū)域，一旦突變，疫苗就會因為喪失功能而死掉。根據(jù)我們已有的知識和經(jīng)驗，我覺得是很安全的�！敝艿旅粽f。
“科學(xué)研究存在很多未知，也有很多影響因素，從基礎(chǔ)研究到應(yīng)用還有較長的一段路要走�！敝艿旅舯硎荆Ｍ磥磉@項技術(shù)可以造福社會，給廣大百姓帶來切實利益。（記者 周潔）